Gegründet durch Fritz Henkel 1876 in Aachen unter dem Namen Henkel & Cie. erfolgte 1878 die Umsiedlung des Unternehmens nach Düsseldorf. Schon bald wurde die angemietete, zuvor leerstehende Seifenfabrik in Flingern 1880 durch einen Neubau an der Gerresheimer Straße ersetzt und 1884 durch eine Wasserglasfabrik ergänzt. Das Unternehmen produzierte als Mischung aus Wasserglas und Soda ein in handliche und preisgünstige Papiertüten und später in Faltschachteln abgepacktes Waschmittel, das zunehmend Absatz fand.
Die Entwicklung des Waschmittels Persil 1906/07 brachte den großen Wurf, mit dem der Weltruf der Fa. Henkel begründet wurde. Persil entstand aus 75 % Spezial-Seifenpulver dem seit 1898 verfügbaren Perborat (Per) und Silikat (sil). Persil bedeutete eine wesentliche Erleichterung des häuslichen Wäschewaschens: statt Einseifen, zweimaligem Kochen und kräftigen Reiben mit der Bürste auf dem Waschbrett empfahl die Fa. Henkel zukünftig nur noch das Einweichen der Schmutzwäsche mit Bleichsoda und anschließendes kurzes Kochen der Wäsche mit Persil. Mit einem aufwendigen Werbefeldzug (Pauline laß das Reiben sein!) und effektiver Verkaufsorganisation sollte das neue Waschmittel so bekannt werden wie Maggi, Kathreiner's Malzkaffee, Hoffmann's Stärke, Liebig's Fleischextrakt. Steigender Absatz bestätigte den Erfolg und das Werk Holthausen wuchs zur industriellen Großanlage.
Zentrales Bauwerk wurde die neue Persilfabrik, die bei angestrebter Eigenproduktion aller Rohstoffe zwangsläufig ergänzt werden musste durch eine Seifenfabrik (1906/07) und eine Ölfabrik (1911) in der aus Palmkernen und Sojabohnen das Fett zur Seifenherstellung gewonnen wurde. In einem 1909/10 erbauten Glyzerinwerk wurde dem Fett das für die Seifenherstellung unnötige aber für andere Produkte (z.B. Dynamit) verwendbare Glyzerin entzogen. Auch Bleichsoda- und Wasserglasfabrikation wurden ausgebaut. 1913 wurde das Verwaltungsgebäude an der Henkelstraße kräftig erweitert und ab Frühjahr 1914 entstand eine große neue Seifen- und Sodafabrik, die seit 1935 als Klebstoffwerk diente. 1916 lagen die Anfänge der bis heute - allerdings mit kräftigen Erweiterungen und Veränderungen - genutzten zweiten Wasserglasfabrik. Zu diesen Bauten im Kernbereich der Produktion kamen mehrere Ergänzungs- und Hilfsbetriebe dazu. Besonderes Augenmerk richtete das Unternehmen auch auf verschiedene Sozialeinrichtungen, die mit Stolz in den verschiedenen Jubiläumsschriften präsentiert wurden.
Die Werksbauten von Furthmann galten mit ihren lebendigen Gliederungen aus gelben Verblendsteinen vor den zurückliegenden Wandflächen aus roten Ziegeln als glückliche Alternative zur Eintönigkeit älterer Fabrikbauten. Gelobt wurde der freundliche Eindruck, den diese Bauten machten und ihre Großzügigkeit, die viel Raum für freie Bewegung und bequemes Schaffen biete: "es sollten keine Stätten der Nüchternheit und des bloßen Nutzens, sondern Denkmäler der Arbeit geschaffen werden."
1920 trat eine wesentliche Änderung im Produktionsgang ein. Mit Einführung des "Krause verfahrens" war es gelungen, Persil und andere Pulverprodukte in Zerstäubertürme kontinuierlich und großtechnisch herzustellen. Es entstand die Trocken- oder Zerstäuberanlage - ein Betonbau mit Backsteinaußenwänden, der noch heute eine faszinierende Innenarchitektur bietet. In den Zerstäubertürmen, die in den Seitenschiffen des großartigen Fabrikgebäudes unter den Emporen standen wurde das flüssige Mischgut aus Soda, Seife und Wasserglas auf eine rasch rotierende Zerstäuberscheibe gegeben. Durch den gewaltigen künstlichen Luftstrom im Inneren der Türme kristallisierten die aufspritzenden Partikel zu Pulver. Die Krauseanlage hatte einen enormen Rationalisierungseffekt. Die Arbeit von früher 200 bis 220 Mann konnte nun durch 16 Mann erledigt werden. Die alten Zerstäubertürme existieren nicht mehr und das Gebäude selbst ist leider im Außenbau stark verändert. Die außen aufgestellten neuen Zerstäubertürme prägen heute stark das Bild der Werksanlagen.
Gleichzeitig mit dem neuen Produktionsverfahren für Persil wurde als weiteres Markenprodukt 1920 das Scheuermittel Ata eingeführt. Ata wurde bis 1935 im Gebäude der Seifen- und Sodafabrik hergestellt. Seit 1923 wurde hier auch Klebstoff zunächst in bescheidenem Rahmen produziert.
Die 1930er Jahre wurden im Stammwerk Holthausen geprägt durch den Neubau der Ölfabrik (1931), Bau des Haupt-Laboratoriums (1932/33), den Bauten für das Kraftwerk (1935) und den Neubau der ATA-Fabrik (1934). Die Seifen- und Sodafabrik wurde 1935 in ein Klebstoffwerk umgebaut für die seit 1933 erfolgreiche Klebstofffabrikation.
Im 2. Weltkrieg erlitt das Henkel-Stammwerk Holthausen nur wenig Kriegsschäden. Die bauliche Substanz blieb fast unberührt. Der Gesolei-Saal wurde 1945 bis 1948 vom städtischen Schauspielhaus für Theater-, Opern, Operetten- und Balettaufführungen genutzt. Parallel fanden in dem Saal bis 1949 81 Sitzungen des Landtages für das neugeschaffene Land Nordrhein-Westfalen statt. Ebenso wurden Filme für Besatzungsoldaten in dem Saal aufgeführt.
Nach dem Verlust der mitteldeutschen Tochterfirmen (Werk Genthin, Böhme Fettchemie, Deutsche Hydrierwerke) sollte durch Erweiterungen im Werk Holthausen ein Ausgleich geschaffen werden. Nach 1945 erlebte das Werk dadurch seine größte Ausbauperiode. Es entstanden die Fettchemischen Betriebe, neue Zerstäubertürme, die Verwaltung II (= Böhme- Bau) und 1955 das neue Klebstoffwerk im Nordviertel. Dann wuchs das Henkel-Werk südlich über die Henkelstraße hinaus. 1959-61 und 1965-67 entstand das neue Forschungszentrum nach einer Planung von E. Petersen und W. Köngeter mit dem Architekturbüro der Fa. Henkel unter S. Wilms. Einen großzügigen Platz mit Grünanlagen und Besucherparkplatz umschließend entstanden gegenüber dem Haupteingang 1959-61 und 1968-76 weitere Verwaltungsbauten, das Fritz-Henkel-Haus für Vertriebsberatung und das Kasino-Süd.